蚩尤(于震 飾)被變成妖魔，號令八十一怪肆虐人間！黃帝為救蒼生，前去尋訪神農，途中卻遭八十一怪堵截，險些喪命。危急時，神農現身，驅散妖魔，并告知黃帝，若要天下安泰，需要身蘊地水火風四大元素之人去尋找流落人世間的十二生肖。雪憐與星虎卻正是身蘊水火元素之人。

經神農點化，星虎接下封印著十二生肖真身的神器十二藥叉，帶著涉世未深的雪憐踏上尋找十二生肖轉世之人的救世路途。為尋得地和風兩大有緣人，星虎和雪憐一路來到了樹上之城鳳凰城。兩人遭遇了多情自戀的流浪藥師米俊非，星虎的水晶鏈也被米俊非盜走。另一邊，鬼靈精的孩子頭小魚兒，為報米俊非的戲弄之仇，帶孩子們大鬧米俊非的樹屋。米俊非抓不住他們，卻笑言小魚兒日落之前會自己回來認錯。

雪憐無意救下一位老人，卻得到新的線索，原來兩人來此，早在長老預言之中。星虎和雪憐尋到長眠百年的兩位長老，長老們卻以神速奪下了星虎背后的十二藥叉。長老得知兩人是去找十二生肖的，欣喜若狂，帶他們來到了一個神秘樹洞，施法將流傳千年的天缺玉盤取出，贈予他們。米俊非卻一直偷偷尾隨，捷足先登搶走玉盤。幸好星虎及時追上，才搶回玉盤！

小魚兒的伙伴小胖突然肚子痛了起來，小魚兒明知是米俊非下的毒，無奈硬著頭皮帶小胖回去找米俊非。