蔡明父親是大學教授，母親是主任醫師，她自幼酷愛文藝，曾是中央電視臺銀河少年合唱團的演員。上小學四年級時，北京電影制片廠為籌拍《海霞》在全國選“小海霞”，蔡明成為候選人之一。初中畢業后，在父親的支持下，蔡明進入了北影廠演員劇團。
1973年蔡明被導演謝鐵驪選中在影片《海霞》中飾演童年海霞。1976年蔡明到北京電影制片廠演員劇團工作，成為當時北影廠年齡最小的演員。同年到北京電影學院表演班學習，兩年畢業后回廠。
1980年，在影片《戴手銬的旅客》中飾演女扮男裝的魏小明。
1989年，在影片《倒蛋部隊》中飾演一個農村女青年。
1990年，在影片《戀愛角》中飾演一個愛情失意的大齡女青年。蔡明的第一個小品叫《普拉尼特的長發》，與陳佩斯、朱時茂合演，1990年在北京臺亮相。
1991年，蔡明首次登上央視春節聯歡晚會舞臺，與鞏漢林合作表演了小品《陌生人》，一舉成名。同年在導演陳國星執導的影片《離婚大戰》中飾小歌星英子。
1992年，蔡明開始與郭達搭檔。他們在春節聯歡晚會表演了小品《黃土地》，被稱為小品中的經典，同時也奠定了他們成為黃金搭檔的基礎。
2000年，蔡明在電視劇《閑人馬大姐》中飾演馬大姐，該角色成為蔡明飾演的經典角色之一。同年獲得《中國大眾電視》老百姓最喜愛影視明星等榮譽稱號。
2007年，蔡明以國家一級演員身份兩次擔任中央電視臺電視小品大賽評委。
2009年大年初二，由蔡明主演的電視劇《眼花繚亂》在BTV全國首播。在《眼花繚亂》中，蔡明扮演了美籍華人溫迪。并與老搭檔郭達在電視劇中首度攜手合作。
2012年2月4日，廖昌永和蔡明組合演繹了歌曲《因為愛情》。2013年2月6日晚，參加央視元宵晚會，蔡明與潘長江再度搭檔，翻唱了《風吹麥浪》。
截至2014年，蔡明已22次登上央視春晚舞臺表演小品。
2015年2月18日，蔡明將第23次登上央視春晚，與潘長江、穆雪峰一起表演小品《車站奇遇》。