1997年，17歲的李美琪在夏威夷讀完中學來到亞洲。她四處旅行，最后到了臺北。1998年開始拍攝電視廣告。在2001年，李美琪被港媒選為“香港男人最想擁抱的女人”，同年登上《時代》周刊亞洲版封面。
2000年，李美琪首次擔綱演出電演《特警新人類2機動任務》，飾演一位從美國FBI派往香港的干員。
2001年10月，她前往紐約拍攝張堅庭執導的西片《午夜曼哈頓》。
2002年，她與吳彥祖主演了《赤裸特工》。
2004年，她參與拍攝由新加坡及德國聯合投資的《融之堂》。
2005年，李美琪參與德國與新加坡合作的電視電影《HouseofHarmony》，飾演Harmony，與范文芳演對手戲。
2006年，李美琪開始進軍好萊塢，參演《碟中諜3》，扮演湯姆?克魯斯的左右手。2007年，她出演了《虎膽龍威4》，與布魯斯?威利斯合作。
2008年，她與伊旺?麥奎格及休?杰克曼合拍《桃色名單》。
2009年，她演出《我愛紐約》；在同年的《見龍卸甲》里，她飾演曹嬰一角。
2010年，她成為了美國電視劇集《尼基塔》的主演。這是她在美國第一部主演的電視劇，于2013年底播完。
2011年11月29日，她主演的好萊塢驚悚動作片《驅魔者》在中國上映。
2012年，由陳嘉上執導的熱血格斗電影《拳皇》于10月12日上映，她在片中飾演“不知火舞”。
2014年，她出現在改編自同名青春科幻小說的美國電影《分歧者》里。
2015年2月7日，MaggieQ和陳坤現身美國紐約時代廣場，為全球華人送上新春祝福，向更多人推廣保護海洋生態環境，宣傳禁食魚翅。