2007年，參演個人首部電視劇《紅雪》，從而正式進入演藝圈。
2010年，在明道、陳庭妮領銜主演的都市偶像劇《幸福一定強》中飾演富二代方翔一；同年，在明道、姚笛等主演的古裝神話電視劇《嫦娥》中飾演大將軍夸孫。
2012年，與保劍鋒、何中華聯合主演警匪劇《特警突擊隊》，在劇中飾演狙擊手馬成 ；2月20日，由秦海璐、李彩樺主演的戰爭電視劇《獨立縱隊》播出，門東毅在劇中飾演戲班班主、臥底共產黨員金寶山 ；4月，出演由楊磊執導的時尚都市情感劇《我為出嫁狂》，劇中他飾演居家男人夏明 。
2013年2月14日，門東毅與王珂、周楚楚等演員共同出演的革命戰爭劇《英雄使命》播出，劇中他飾演因生活所迫背叛共產的反派吳二 。
2014年2月，在劉驍、趙康執導的刑偵題材電視劇《抓的就是你》中飾演性格耿直，酷勁十足的刑偵隊長劉江勇 ；12月，與范逸臣、李昕蕓合作拍攝驚悚懸疑電影《還魂之迷失曼谷》 。
2015年8月，在蔣欽民執導的抗日戰爭電視劇《影子戰士》中飾演抗日戰士陳佰男 ；在由張萌、田雷等領銜主演的都市愛情輕喜劇《我的婚姻誰做主》中飾演奮斗青年甄樂。
2016年，參演由張一山、張錦程領銜主演的懸疑犯罪網劇《余罪》，在劇中飾演腳踏黑白兩線的臥底警察馬鵬 ；6月，在路奇執導的抗戰史詩劇《東方戰場》中飾演國民黨陸軍上將何柱國 ；7月，在科幻劇《上道》飾演百發百中的神槍手巴蛇 ；10月，出演由王飛導演執導的勵志情感劇《春天里 》，在劇中飾演北上艱苦打拼的建筑工人大光 。
2017年3月，與李小璐、李佳航合作出演都市情感懸疑劇《讀心》，在劇中飾演花心多情的男人尤立 ；6月，搭檔劉畊宏參加了江蘇衛視勵志減肥綜藝節目《減出我人生》第二季 ；7月，參加全聚星自制綜藝《麻辣星坊》 。
2018年參演《裸養》，飾演孫總 ；同年拍攝《江河水》，飾演趙達夫 ，12月在江蘇衛視開播 。
2019年 ，參演《光榮時代》，飾演軍統特務袁碩；同年參演《夢在海這邊》，飾演劉侃。
門東毅擁有硬朗的輪廓，豐富的內心戲演繹起來更是駕輕就熟（騰訊娛樂評 ）。門東毅塑造的形象以各類堅毅的硬漢為主。他是熒幕上嚴肅又有點酷的硬漢，也是擅長于各種健身器材的運動型男，還是大秀廚藝的愛家暖男（網易娛樂評 ）。生活中的門東毅除了剛毅果敢的一面，也是一個十足的大暖男，廚藝、帶娃、健身樣樣精通，堪稱“好男人”代表（新浪娛樂評 ）。